斯图亚特·L·施莱伯

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斯图亚特·L·施莱伯的个人简介

斯图亚特·L·施莱伯(英语:StuartL.Schreiber,1952年2月6日-)就职于美国哈佛大学和麻省理工及哈佛名下的博大研究所(BroadInstitute)。他引领化学生物学长达20余年。他的名字常在生物学和医学的小分子探针应用领域出现。小分子携带有大量动态信息流,会与大分子(DNA,RNA,蛋白质)携带的遗传信息流协同合作。1980至1990年间,施莱伯应用化学生物学方法在生物学界取得巨大进展,并将其形成为生命科学领域最高速发展的学科。

人物

斯图亚特·L·施莱伯(英语:Stuart L. Schreiber,1952年2月6日-)就职于美国哈佛大学和麻省理工及哈佛名下的博大研究所(Broad Institute)。他引领化学生物学长达20余年。他的名字常在生物学和医学的小分子探针应用领域出现。小分子携带有大量动态信息流,会与大分子(DNA, RNA, 蛋白质)携带的遗传信息流协同合作。1980至1990年间,施莱伯应用化学生物学方法在生物学界取得巨大进展,并将其形成为生命科学领域最高速发展的学科。

1980至1999年间的重要研究

施莱伯的工作主要是有机合成方向,定义了诸如光致环加成反应(photocycloaddition)等用于建立复杂化合物的立体化学、氢过氧化物碎片合成大环内酯物、辅助立体控制、基团选择性以及双向合成。主要成就包括多种天然复杂化合物的合成,如蓝霉素B(talaromycin B),星形曲霉毒素(asteltoxin),燕麦曲霉素(avenaciolide),盘长孢酮(gloeosporone),引地霉素(hikizimycin),防霉红菌素A(mycoticin A),epoxydictymene以及免疫抑制药物FK-506。1988年,在施莱伯参与发现FK506相关蛋白FKBP12后,他发表了关于小分子FK506与环胞菌素通过构成FKBP12-FK506-钙调磷酸酶或者亲环蛋白-环胞菌素-钙调磷酸酶三元复合体来抑制钙调磷酸酶的活性。这项研究与斯坦福大学的杰拉德·克勒布楚依(Gerald Crabtree)关于NFAT蛋白的研究共同解释了钙-钙调磷酸酶-NFAT信号通路。他这项里程碑式的发现给出了细胞膜到细胞核完整信号通路的一个早期样本,这在Ras-Raf-MAPK通路还未被阐明的年代是个非常不错的发现。

1993年,施莱伯与克勒布楚依发展了"小分子二聚"研究,该研究通过邻近效应让小分子活化大量信号分子和信号通路(如fas抗原, 胰岛素, TGFβ和T-细胞受体)。施莱伯与克勒布楚依证明了小分子能在时间和空间上控制动物信号通路的激活。二聚体工具被全世界395家机构的898家实验室(截至2005年2月)分享,因此产生了超过250份学术界的同行评审。这项在基因治疗上前景大好的研究因其在小分子引导灵长类红血球生成激素的能力,即至今为止,在六年期内,没有迹象表明这种能力有所减弱,而且最近还有更多人体临床II期的有关抗宿主病的治疗(ARIAD制药公司消息)。

1994年,施莱伯发现雷帕霉素(rapamycin)小分子同时连接FKBP12与哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR) (曾命名为FKBP12-雷帕霉素联合蛋白,即FRAP).应用定向多样性合成和小分子筛选,施莱伯阐明了酵母中TOR蛋白及哺乳动物细胞中mTOR的营养素回应信号网。小分子诸如uretupamine和雷帕霉素对于显示某些如mTOR,Tor1p,Tor2p,Ure2p等蛋白质展示出了特殊效果,即接收信号多重输入,并将接收处理为多重输出(与多路处理器相似)。许多药物公司正致力于将营养素信号网应用到多种癌症的治疗,包括实体瘤。

1996年,施莱伯应用小分子trapoxin和depudecin来表征分子级别的组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC)。在施莱伯之前HDAC蛋白从未被离析,尽管不少人曾希望从早在30年前就被Allfrey VG.检测到的细胞提取物的酶活性得到启示,从而进行分离。与此几乎同时,David Allis与他的同事发现了组蛋白乙酰转移酶(HAT)。这两项研究促成了这个领域的多项研究,最终导致了大量组蛋白修饰酶的特征化,这使得组蛋白以及相关蛋白都可被“标记”。通过应用全局法来解释染色质功能,施莱伯提出染色质的“信号网络模型”,而另外一种解释是Strahl和Allis提出的“组蛋白编码假说”。这些解释开创了将染色质作为调控元素而不仅仅是结构元素的思想。

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